[K바이오 뉴프런티어 (7)] 온코빅스 "생성형 AI로 대화하듯 약물 도출…다양한 모달리티의 표적항암제 강자되겠다"

"저분자 약물 발굴과 합성 기술을 토대로 표적 화학요법은 물론 표적단백질분해제(TPD), 항체약물접합체(ADC) 등 다양한 모달리티 기반의 항암제 전문 기업으로 발돋움하겠습니다."

김성은 온코빅스 대표는 최근 경기도 용인시 영덕동 본사에서 인터뷰를 갖고 이같이 말했다. 설립 9년차인 온코빅스는 생성형 인공지능(AI) 챗GPT를 접목해 저분자 표적 치료 약물을 빠르게 설계할 수 있는 플랫폼 기술을 보유하고 있다.

이 기술을 토대로 온코빅스는 올해부터 적응증과 모달리티를 확장해나갈 계획이다. 비소세포폐암과 폐섬유증 등에 효과가 있는 표적항암제의 기술수출도 추진 중이다.

잘나가던 강남 학원 강사의 창업 도전

김 대표는 어릴 적 허약하게 자랐다. 병치레가 잦아 약을 달고 살았다. 어린 시절 꿈은 병을 낫게 해주는 약을 만드는 사람이 되는 것이었다. 건국대 화학과를 나와 서울대 약대에서 박사학위를 받은 김 대표는 2006년 박사후연구원 생활을 위해 미국 메릴랜드로 떠났다. 그는 미국 국립보건원(NIH) 산하 국립암연구소(NCI)에서 5년 동안 항암제를 비롯한 다양한 신약 연구를 했다. 미국 육군의 탄저병 치료제 개발 프로젝트에도 참여해 경험을 쌓았다.

귀국 후에는 서울대 종합약학연구소 연구교수로 부임했다. 하지만 4년의 임기가 끝난 뒤 그는 엉뚱한 길을 선택했다. 서울 강남의 편입학학원 강사로 변신했다. 약학대학 편입 지망생을 대상으로 유기화학을 가르치며 꽤 이름을 날렸다. 그러던 어느날, 박사과정 시절 실험실에서 동거동락했던 친구의 지청구 한마디에 정신이 번쩍 들었다. "약 개발 왜 안하냐". 누구보다 약 개발 의지가 강했던 친구의 외도가 한심하다는 채찍이었다.

김 대표는 곧바로 학원강사 생활을 접었다. 그리고 온코빅스를 설립했다. 2016년 10월이었다. 박사후연구원 시절 전념했던 항암제 연구를 다시 시작했다. 김 대표가 창업한다고 하자 서울대 연구교수 시절 연구용역을 맡으면서 인연을 맺었던 2차전지 소재업체 천보정밀의 이상율 회장이 발벗고 나섰다. 시드머니를 대줬고, 자산운용사들을 소개해주면서 투자 유치도 도왔다. 김 대표는 "지인들의 충고와 도움이 사업 밑거름이 됐다"고 했다.

레고 끼워맞추듯 저분자 화합물 설계

온코빅스의 신약 개발 경쟁력의 핵심은 '토프오믹스(TOFPOMICS)'다. 작고 단순한 분자 절편을 끼워맞추는 방식으로 특정 단백질에 잘 반응하는 화합물을 발굴하는 플랫폼 기술이다. 절편 기반 약물 발굴(Fragment-based Drug Discovery, FBDD)이라는 약물 디자인 기법이 근간이다. 2000년대 초반 등장한 저분자 약물 개발 방식이다.

FBDD가 본격 조명받기 시작한 것은 최근 2~3년 사이에 암젠의 표적항암제 소토라닙과 로슈의 표적항암제 베무라페닙이 미국 식품의약국(FDA) 허가를 받으면서다. 기존 방식으로는 개발이 어려웠던 기전의 신약이 FBDD 기술로 탄생했기 때문이다. 김 대표는 "작고 단순한 분자 조각(절편)에 마치 레고 블록을 맞추듯 다른 조각들을 더 붙여가면서 약효가 뛰어난 물질로 발전시켜가는 방식"이라고 했다.

김 대표가 FBDD 기술을 접한 것은 2006년이다. NCI에서 암 연구를 하면서 FBDD 개념을 처음 접했다. 그러다가 온코빅스를 창업하고 본격적으로 FBDD 연구를 시작했다.

온코빅스가 FBDD에 집중한 것은 당시 유행하던 고속 스크리닝(HTS)의 한계를 뛰어넘는 차세대 약물 합성 기술이라는 판단에서였다. 제약회사들이 약물 발굴을 위해 흔히 쓰는 HTS는 이미 실물로 만들어진 소분자 화합물 라이브러리에서 타깃 단백질에 가장 잘 작용하는 최적 후보를 찾는 방식이다. AI가 수초, 수분만에 화합물을 찾아준다. 여기에는 각종 자동화 장비, 로봇 시스템, 정밀분석기술 등이 동원된다.

문제는 HTS가 갖는 한계다. 가짜 양성(False Positive) 오류가 대표적이다. 화합물은 시간이 지나면 분해되는데 이 과정에서 약효가 없는데도 마치 있는 것으로 오인하는 현상이다. 간혹 약물 소분자 화합물이 용매에 녹지 않아 뭉치는 현상이 생기는데 이런 경우 분자가 세포 안으로 하나씩 줄지어 들어가지 못하고 뭉쳐진 덩어리가 박혀버리게 된다. 그런데도 약물 활성화가 있는 것처럼 인식된다. 김 대표는 "가짜 양성 인식 오류가 생기면 출발선부터 잘못된 채로 신약 프로젝트가 진행될 수 있다"며 "이런 문제 발생 가능성 때문에 HTS는 도출된 약물에 대한 검증 작업이 필수적"이라고 했다.

반면 FBDD는 이런 오류가 거의 생기지 않는다. 절편은 분자량 200~300Da의 작은 유기화합물 조각이어서 용해도가 뛰어나고 잘 뭉치지 않는다. 반면 HTS 검증에 사용되는 화합물의 분자량은 대략 500~600Da 수준으로 절편보다 훨씬 크다.

FBDD는 약물 라이브러리가 크지 않아도 된다. HTS는 통상 100만개 이상의 컴파운드 라이브러리를 구축해서 활용한다. 반면 FBDD는 1만개 안팎의 절편 라이브러리만 있으면 가능하다. 절편을 붙여서 표적 단백질과 결합력이 강한 화합물을 만들어가는 방식이기 때문이다. HTS가 이미 만들어진 소규모 화합물을 활용하는 것과 다른 점이다.

세포 친화력이 높은 스캐폴드(뼈대)를 가진 화합물을 발굴하는데도 FBDD가 더 유리하다. 김 대표는 "화합물의 뼈대가 세포와 친화력이 있는지 여부를 FBDD는 처음부터 알 수 있지만 HTS는 나중에야 확인 가능하다"고 했다.

고순도 절편 빅데이터가 강점

온코빅스는 여기에다 차별화된 경쟁력도 확보했다. 지금까지 쉼없이 진행해온 약물 타깃 연구를 통해 확보한 고순도 절편 빅데이터가 그 원천이다. 상당수 AI 신약 개발사들이 합성이 불가능하거나 약물로 개발하기 어려운 화합물 데이터로 약물 발굴을 시도하고 있는 것과 대조적이다.

온코빅스는 FDA가 승인한 화합물은 물론 최근 논문 트렌드를 반영한 절편 데이터를 모두 보유하고 있다. 해외 전문업체와 협력을 통해서도 약물과 절편 데이터를 쌓고 있다. 온코빅스는 우크라이나 시약상인 인아민이 보유한 1500만개의 버추얼 약물 라이브러리를 활용할 수 있게 제휴를 맺었다. 김 대표는 "지금까지 확보한 절편 데이터는 1억5000만개 안팎"이라며 "합성이 가능하고 약물이 될 수 있는 정제된 절편 데이터를 보유하고 있다는 게 우리의 최대 경쟁력"이라고 했다.

온코빅스는 카이네이즈 약물 관련 절편만 30만개 이상을 보유하고 있다. 카이네이즈는 단백질에 인산기를 붙이는 역할을 하는 효소다. 카이네이즈가 돌연변이 또는 과발현되면 비소세포폐암 유방암 피부암 같은 고형암, 파킨슨병 알츠하이머 같은 중추신경계 질환, 자가면역질환, 심혈관질환 등이 발병할 수 있다.

온코빅스는 토프오믹스를 활용해 위탁개발(CDRO) 사업에도 뛰어들었다. 단순 합성은 물론 약물 특성 분석, 약물 디자인 등의 서비스를 제공한다. 약물 제조가 가능한 화합물인지도 검증해준다. 약물 발굴 초기에 합성 가능한 약물인지 미리 검증하면 실패 가능성을 낮출 수 있어 최근 수요가 늘고 있는 추세다. 온코빅스는 대학 제약사 병원 연구소 등 7곳과 계약을 맺고 서비스를 제공하고 있다.

합성약 디자인에 대한 토탈 서비스를 제공하는 곳은 국내에서 온코빅스가 거의 유일하다. 김 대표는 "토프오믹스를 통해 의뢰 받은 유력 후보물질을 최적화하고 효능을 분석해준다"며 "약물 효과가 떨어진다고 판단될 경우에는 새로운 약물 디자인을 제안하기도 한다"고 했다. 이어 "AI 등으로 화학구조식으로는 친화성이 뛰어난 약물을 발굴했더라도 실제로는 합성이 불가능한 경우가 적지 않다"며 "이를 선별하는 능력이 경쟁력"이라고 했다.

대화 방식으로 약물 도출…'블루오션' 신약기법 선점

온코빅스는 FBDD에서 한발 더 나아갔다. 2년 전 마이크로소프트와 손잡고 토프오믹스에 생성형 AI 기술을 적용했다. 지금까지는 FBDD 방식으로 화합물을 만들 때 연구원들이 수작업으로 절편 하나하나를 대입해가면서 친화성 등을 평가하는 과정을 거쳤다. 한마디로 '노가다' 작업이었다.

온코빅스는 생성형 AI '챗GPT'를 활용해 토프오믹스를 진화시켰다. 유력 물질을 찾는 시간과 비용을 획기적으로 줄였다. 자연어(프롬프트)나 화학·생물학적 지시를 입력하면 챗GPT가 온코빅스의 절편 빅데이터 등을 토대로 최적화된 약물 화학식을 설계해준다.

가령 'EGFR 저해제 역할을 할 수 있는, 분자량 500달톤(Da) 이하의 저분자 화합물을 생성해줘' 같은 명령어를 입력하면 자체적으로 구축한 데이터베이스를 기반으로 AI가 이들 조건에 충족하는 합성물 화학구조를 수초 또는 수분 내에 찾아준다. 전통적인 약물 탐색 보다 수십배, 수백배 빠르다. 특정 단백질, 질병에 맞춤 설계도 가능하다. 김 대표는 "직관적이고 빠르게 신약 물질을 설계할 수 있는 기술"이라고 했다.

생성형 AI 기반의 약물 설계는 아직 초기 단계다. 미국 인실리코메디신 등이 주도하고 있지만 국내서는 낯선 분야다. 김 대표는 "생성형 AI를 활용한 신약 설계는 아직 불루오션 시장"이라며 "정제된 절편 빅데이터와 생성형 AI를 접목해 기존 합성 신약 개발 패러다임을 바꿔가겠다"고 했다.

온코믹스는 챗GPT에 입력하는 요청문을 만드는 기법에 대한 특허도 확보했다. 데이터 처리 기법에 대한 특허다. 온코믹스의 OB어시스턴트는 연구실 등에서 요청문을 만드는 순서를 가이드해주는 플랫폼이다. 가령 'EGFR 단백질의 활성부위에 대한 시퀀스를 알려주세요'라는 요청문을 입력하면 흐름도를 보여주는 식이다. 김 대표는 "새로운 신약 타깃을 발굴하거나 타깃 어프로치 방법을 알려주는 데도 활용할 수 있다"고 했다.

비소세포폐암·폐섬유증 신약 개발에 도전

온코빅스의 주력 파이프라인은 'OBX02 시리즈'다. 상피세포성장인자수용체(EGFR) 변이를 타깃하는 아스트라제네카의 '타그리소'(성분명 오시머티닙), 유한양행의 '렉라자'(레이저티닙)에 내성이 생긴 비소세포폐암 환자를 겨냥한 항암제다.

OBX02 시리즈는 EGFR뿐만 아니라 역형성 림프종 인산화효소(ALK) 변이 유전자에도 효과적이어서 주목 받았다. 지난해 4월 식품의약품안전처가 불과 4개월만에 임상 1상 시험을 허가해준 배경이다. 다만 최근 타그리소, 렉라자 등 3세대 비소세포폐암 치료제가 1차 치료제로 쓰이면서 OBX02 등 4세대 치료 약물의 설자리가 좁아졌다. 김 대표는 "당초에는 ALK 변이와 EGFR 변이가 각각 하나만 있거나 둘 다 있는 경우 모두를 타깃했으나 두 변이가 모두 있는 환자로 대상을 재조정하려고 한다"고 했다.

온코빅스가 전략을 수정한 배경은 비소세포폐암 치료제의 내성 고리가 끊겼기 때문이다. 폐암이 시작되면 L858R, DEL19 같은 유전자들이 발현한다. 아스트라제네카의 이레사 같은 1~2세대 약물을 1차 치료제를 쓰면 T790M 변이가 발현되면서 내성이 생긴다. 이렇게 되면 3세대 치료제인 오시머티닙, 레이저티닙을 쓴다. 그 다음에는 C797S 변이가 생기고 3세대 치료제도 듣지 않게 된다. 현재 개발 중인 4세대 치료제는 C797S 변이를 타깃하는 약물들이다. 하지만 오시머티닙, 레이저티닙이 1차 치료제로 쓰이면서 지금까지 연쇄적으로 생겼던 변이가 더는 발현되지 않게 됐다. C797C 변이의 발현이 줄어들면서 다른 변이를 타깃하는 항암제가 필요하게 된 셈이다.

온코빅스는 OBX02 시리즈를 희귀의약품으로 허가 받는 방안도 검토 중이다. EGFR과 ALK 변이가 동시에 발현되는 비소세포폐암 환자는 전체의 1% 안팎이어서다.

온코빅스는 OBX02 시리즈의 적응증도 확장해나갈 계획이다. 우선 폐섬유증 치료제로 개발을 시작했다. 현재 비임상단계다. 동물모델에서 현재 상용화된 치료제 두 종에 비해 효능이 뛰어난 것을 확인했다.

폐섬유증은 우리 몸에 산소를 공급해주는 폐에 염증이 생겨 조직이 굳어지는 질환으로 심각한 호흡장애를 일으킨다. 한번 섬유화된 폐는 원래대로 돌이킬 수 없어 질환 진행을 늦추거나 멈추는 게 치료법이다. 아직 명확한 치료제가 없다.

현재 치료에 쓰이는 약은 로슈의 피르페니돈(상품명 에스브리엣), 베링거인겔하임의 닌텐다닙(오페브) 두 종이다. 섬유화증 지연 효과가 있지만 둘 다 기전이 명확하지 않다. 이에 빅파마 등이 다양한 기전의 후보물질 개발에 뛰어들고 있다.

김 대표는 "OBX02 시리즈는 EGFR 변이를 타깃하는 기전이 명확한데다 효능도 좋다"며 "빅파마에 OBX02 시리즈를 비소세포폐암과 폐섬유증 두가지 적응증으로 기술수출하는 것을 추진하고 있다"고 했다. 이어 "OBX02 시리즈가 두경부암, 교모세포종 등 다양한 암종에서 가능성이 있다는 걸 세포실험을 통해 확인했다"며 "OBX02 시리즈의 적응증을 순차적으로 늘려나갈 계획"이라고 덧붙였다.

TPD·ADC로 모달리티 확장

온코빅스는 ADC 페이로드, TPD 워헤드 등으로 영역을 넓혀가고 있다. 저분자 약물 발굴과 선별 경쟁력을 인정받고 있는 만큼 관련 기업들과의 협업 기회가 많아질 것으로 기대하고 있다.

ADC 페이로드는 최근 톡신 보다 저분자 화합물이 각광받고 있다. 톡신은 약물 특성 상 부작용 문제를 일으키지만 저분자는 상대적으로 적은 용량 사용이 가능하고, 정밀하게 설계가 가능한데다 다양한 기전에 적용할 수 있는 등 장점이 많아서다.

온코빅스는 ADC 전문기업인 앱티스와 협업 중이다. 현재 앱티스에 ADC 페이로드를 공급했고 현재 약효 평가 절차를 밟고 있다.

온코빅스는 분자접착제 개발에도 뛰어들었다. TPD의 대표주자였던 프로탁(PROTAC)에 비해 장점이 많아 빅파마 등이 진출하고 있는 분야다. 프로탁은 분자량이 1000Da 안팎으로 큰 편이어서 세포 투과성이 떨어진다. 반면 분자접착제는 700Da 이하여서 상대적으로 세포 투과성이 높고 경구 투여가 가능한 장점이 있다.

분자접착제는 E3 유비퀴틴 리가제와 이 E3 리가제가 인식하지 못하던 단백질 사이에서 다리처럼 둘을 이어주는 역할을 한다. 이렇게 되면 E3 리가제가 표적 단백질을 인식하게 되고 유비퀴틴 사슬을 붙인다. 유비퀴틴화된 단백질은 26S 프로테아좀에 의해 인식돼 분해된다.

온코빅스는 토프오믹스를 활용해 다양한 질환에 적용 가능한 맞춤형 분자접착제를 개발할 계획이다. 분자접착제 구조를 모듈화해서 AI 기반 추론에 맞는 유연한 설계와 구조 최적화가 가능할 것으로 기대하고 있다.

온코빅스는 분자접착제 기술로 항암제, 자가면역질환 치료제 등의 개발이 가능할 것으로 기대하고 있다. 삼성서울병원 희귀질환센터와 협력해 백혈병 치료제 개발 연구를 시작했다. 김 대표는 "분자접착제를 암세포 겉의 변형세포를 녹이는 데 활용할 수 있다"며 "올해 안에 분자접착제 파이프라인 2개를 런칭하는 게 목표"라고 말했다.

2~3년 내 IPO 목표

온코빅스의 직원 8명 중 6명은 연구원이다. 김 대표가 서울대 연구교수 시절 제자 두 명이 연구개발을 이끄는 주축이다. 이선호 연구소장, 하태환 연구부소장은 약물 합성 분야 전문가들이다.

온코빅스의 기술력과 가능성은 이미 국내외에서 인정 받았다. 2022년 아기 유니콘 200에 선정됐다. 지난해 6월에는 치열한 경쟁을 뚫고 존슨앤드존슨이 운영하는 글로벌 엑셀러레이터 플랫폼 제이랩스의 상하이 버추얼 오피스에 입주했다. 김 대표는 "기술개발, 네트워크 확대 등에 도움을 받고 있다"며 "해외 진출 등에도 도움이 될 것으로 기대한다"고 했다.

기업공개(IPO)는 2027년께로 잡고 있다. 김 대표는 "기술수출, CDRO 등으로 매출 기반을 다진 뒤 상장에 나설 계획"이라며 "약을 통해서 사람에게 행복과 희망을 주는 기업이 되도록 최선을 다하겠다"고 말했다.

박영태 바이오 전문기자